7. Спонтанный мутагенез у человека

Основным фундаментом, на основе которого производится оценка генетического риска облучения человека, является анализ естественной (спонтанной) мутационной изменчивости. Зная уровень спонтанной изменчивости человека можно произвести расчет, в какой степени этот уровень может быть изменен после радиационного воздействия.

Мутационные изменения в любом из генов человека, либо изменения в структуре любой из хромосом приводят в онтогенезе человека к тем или иным изменениям в его фенотипе. Степень изменения фенотипа зависит от важности для реализации тех или иных функций организма вовлеченных в мутагенез генов, от масштабов нарушения генетического материала и от характера наследования возникших мутационных изменений.

Важно рассмотреть классификацию генетических изменений с точки зрения наблюдаемых в результате таких изменений фенотипов - генетических болезней. В настоящее время все генетические болезни человека, учитывая механизмы их возникновения и характер наследования, подразделяют на менделевские, хромосомные, мультифакториальные, генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода.

В связи с реализацией международной программы “Геном человека” и благодаря интенсивному изучению наследственных болезней в клиниках многих стран число известных к январю 2000 г менделевских наследственных болезней составило 11062. Следует подчеркнуть стремительный прогресс в этой области, свидетельствующий о высокой актуальности изучения наследственных болезней человека.

В отношении многих наследственных болезней изучена локализация мутантных генов и проведен молекулярный анализ продуктов таких генов. Более чем 6980 генов с хорошо известной функцией локализованы в специфических сайтах различных хромосом человека. С другой стороны, картированы в определенных участках хромосом более чем 1100 клинических болезней.

Наиболее простой концепцией, описывающей взаимосвязь между мутациями и обусловленными ими менделевскими наследственными болезнями, является концепция “одна мутация - одна болезнь”. Эта концепция, постулирующая унитарную генетическую причину для каждой болезни, нашла свое подтверждение при описании многих менделевских болезней. Вместе с тем было также показано, что далеко не всегда наблюдается такая простая взаимосвязь.

При анализе аллельных вариантов 767 генов человека было обнаружено, что 658 генов ассоциированы с какой-либо одной клинической болезнью, 71 ген - с двумя, 30 генов - с тремя, 5 генов - с четырьмя, 1 ген - с пятью, 1 ген - с шестью и 1 - с семью болезнями.

Необходимо отметить, что такие генетические явления как мозаицизм, геномный импринтинг и экспансия аллелей могут внести дополнительные сложности в процесс фенотипической реализации мутационных изменений в генах. Например, при мозаицизме наблюдается присутствие нормальных и мутантных клеток у одного и того же индивидуума. Это может относиться как к соматическим, так и к зародышевым клеткам. В случае, если мозаицизм в зародышевых клетках индивидуума затрагивает доминантную болезнь, эта болезнь может не проявиться у данного индивидуума фенотипически вследствие мозаицизма, однако в этом случае сохраняется риск проявления этой болезни у потомков, унаследовавших мутантный ген.

О существовании тех или иных генов мы узнаем, когда появляется возможность изучить мутации этих генов. Гены, которые не мутируют, не могут быть изучены. Обычно спонтанная частота мутаций отдельных генов у человека составляет от 10-4 до 10-6 на гамету за поколение. Необходимо отметить, что спонтанная частота мутаций зависит от возраста родителей, особенно от возраста мужчин.

Менделевские болезни, согласно результатам молекулярно- генетических исследований, могут быть следствием точковых мутаций, протяженных мутаций и микроделеций. Различия между этими типами мутационных изменений связаны с размерами фрагментов молекулы ДНК, охваченных мутацией.

После обширных исследований, проведенных А.Чейзелом в Венгрии особое внимание привлечено к мультифакториальным болезням. Мультифакториальные болезни объединяют в себе широкий класс болезней, в отношении которых известно, что они имеют генетическую компоненту, и в то же время эти болезни не подчиняются простому менделевскому наследованию. Такие болезни интерпретируются как результат взаимодействия большого числа факторов генетической природы и факторов окружающей среды.

Большинство мультифакториальные болезней не подчиняется классическим законам наследования, т.е. они не являются клиническими проявлениями дефектов одиночных генов. В то же время они встречаются среди родственников больных с более высокой частотой, чем в общей популяции. Однако риск заболеть данной мультифакториальной болезнью среди родственников варьирует в зависимости от особенностей данной болезни и может быть различным в разных семьях. Для большинства мультифакториальных болезней пока крайне ограничены знания относительно вовлеченных в генетический контроль этих болезней генов, их числа, типа мутационных изменений и характера воздействующих на проявление этих болезней факторов окружающей среды.

С учетом эпидемиологических проблем классификации мультифакторных болезней и проблем оценки риска появления таких болезней при воздействии мутагенов окружающей среды эта группа болезней может быть подразделена на врожденные аномалии и обычные (хронические) мультифакториальные болезни.

Врожденные аномалии представляют собой большие или микроскопические структурные дефекты, наблюдаемые или выявляемые при рождении ребенка. Термин “врожденные” означает лишь присутствие дефектов при рождении и не имеет дополнительного этиологического значения. Врожденные аномалии являются конечным результатом дисморфогенеза и могут иметь изолированное или множественное проявление. В отношении изолированных врожденных аномалий может быть прослежен путь от какой-либо одной локальной ошибки (мутации) в морфогенезе до наблюдаемого эффекта. В основе множественных врожденных аномалий лежат две или больше различные морфогенетические ошибки, возникающие во время внутриутробного развития ребенка.

Хронические мультифакториальные болезни (такие как диабет, коронарные болезни, эпилепсия, астма, псориаз и др.) также, как и рассматриваемые выше врожденные аномалии, не подчиняются менделевским законам исследования. Генетическим базисом хронических мультифакториальных болезней являются генетически восприимчивые индивидуумы, у которых вероятность реализации той или иной болезни зависит от присутствия или отсутствия других факторов риска генетической или средовой природы (таких как действие других генов, диета, физическая активность, воздействие различных факторов среды и др.)

В целом, уровень естественной изменчивости у человека по всем категориям болезней весьма высок - он составляет, по крайней мере, 70 % различных генетических отклонений от нормы в течение 70 лет жизни человека, принятых условно за среднюю продолжительность жизни человека. Другими словами, более чем у 70 % людей в течение их жизни проявляется хотя бы одно генетически обусловленное отклонение от нормы, снижающее продолжительность жизни человека по сравнению с нормой, либо мешающее нормальной работоспособности человека. (4)